Murphy a New York-i Brooklynban született, Hempsteadben nőtt fel. Már a gimnáziumban kitűnt humorával, előadókészségével. Brooklynban 15 éves korában (1976) 25-50 dollárért önálló esteket tartott külvárosi ifjúsági házakban, ahol saját szövegeivel szórakoztatta a közönséget.

Később az NBC Saturday Night Live című műsorában folytatta humorista karrierjét, majd számos vígjátékban is szerepelt, például a Beverly Hills-i zsaru-sorozatban, valamint az Amerikába jöttemben. Sokoldalú szinkronszínész, ő volt a hangja Szamárnak a Shrekben, valamint a sárkánynak a Mulanban. Sok filmjében a fő szerepén kívül további szerepet is játszik.

Murphy mind e mellett zenész is, több slágert és albumot kiadott
színészi karrierjével párhuzamosan. Egyik legismertebb száma a Party All
The Time, melyet Rick James-szel rögzített 1985-ben, és megtalálható a
How Could It Be című albumán. A sláger más zenészeket is megihletett:
többek közt Sharam, és a Children of Bodom is feldolgozta.